【有机】铑催化的芳香环苄位选择性氢氘交换

PZ回收 • 2022年6月23日下午3:18 • 铑回收 • 阅读 707

本文转自“XMOL信息: 铑催化芳香环萘位选择性交换

自2017年以来，第一次用于锶代丁苯那嗪FDA经批准上市后，药物化学家开始广泛关注如何简单有效地合成一代药物分子。在各种合成方法中，将分子的氢原子交换为一种最直接的方法；但仍存在许多问题，如碳氢键需要其他官方团体预活化、区域选择性差、底部范围有限等。

西湖大学石航课题组基于金属和芳香环η6配置激活策略，以廉价易得的锶代丙酮或啶代甲醇为锶源，开发了一种铑(III)催化芳香环苯位选择性氢化合物交换法适用于一系列苯位碳化合物键选择性氢化合物标记（图1），包括复杂的药物分子。值得一提的是，虽然氢化合物交换经历了苯位负离子中间体，但它仍然具有三维结构的特性。(III)催化剂通过与芳香环形成π配合物可以显著提高苯位氢的酸性(详见下图4)，使原本需要强碱条件的氢气被捕获（deprotonation）该过程可发生在非(弱)碱性环境中，大大提高了反应官能团的兼容性，降低了对空间位阻的敏感性(二、三级碳氢键均可参与反应)。

图1. 铑催化的选择性铵氢交换

作者以甲氧基异丙苯和异丙基苯为模板底物，通过实验探索发现具有三氟甲基替代品的催化剂 [CpCF3 Rh(III)]2 是最有效的产物。在富电子芳香环上添加少量磷酸锂（经过傅克反应过程），可以有效抑制氢的交换。催化反应适用于一、二、三级苯位碳氢键，具有广泛的官能团兼容性，如卤素、羧酸、酰胺、酯基、胺基、吡啶等。对于复杂的药物分子及其衍生物，目标产品也可以以较高的锶代率（图4）。

图2. 底物范围(详见正文)

作者进一步调查了苯位手中心的基础，得到了较高的三维结构维护，发现该方法也适用于非映射异构体的结构维护（图3）。相关机制研究初步表明：在 η6 在配合物中间体上发生的苯位掠氢（deprotonation）和质子化（protonation）都是从[ CpCF3 Rh(III)]反面进行。

图3. 立体结构保持氢锶交换

最后，作者通过理论计算发现：[Cp*Rh 形成 η6 配合物后，甲苯酞氢p Ka从43降至27.4.使用更缺电子[ CpCF3 Rh ]2 在催化剂中，甲苯酞氢p Ka进一步降至23.7(其酸性低于酯基邻位氢的酸性)。上述计算不仅定量揭示了铑催化剂的活化能力，而且合理解释了反应高度的区域选择性。

图4 理论计算苯位氢p Ka

综上所述，石航团队发展了一类[ CpCF3 Rh(III)]催化芳环苯位氢铵交换方法。该方法为复杂药物分子苯位的选择性锶代提供了方便的方法。机制实验表明，该过程通过金属和芳环 η6 配位活化实现，反应的立体结构保持也与此有关。后续研究正在进行中。

上述结果最近发表在 Angew. Chem. Int. Ed 上，西湖大学理学院石航研究员为该论文通讯作者，康麒凯副研究员和李运通博士研究生为论文的共同第一作者，p Ka清华大学罗三中老师帮助理论计算。

Rhodium-Catalyzed Stereoselective Deuteration of Benzylic C–H Bonds via Reversible η6-Coordination

Qi-Kai Kang,Yuntong Li,Kai Chen,Hui Zhu,Wen-Qiang Wu,Yunzhi Lin,Hang Shi